Prosjektnummer
901710
Targeting atherosclerosis by cetoleic acid (22:1n-11): Dietary intervention studies in patients and mice / Undersøke effekten av ketolinsyre: Kostintervensjonsstudier hos pasienter og mus
Mat og helse er et tema med høy prioritet i verden, Europa og Norge. Særlig er livsstilsykdommer et sentralt tema. Kardiovaskulær sykdom er en slik sykdom og er tett knyttet til kosthold. Kardiovaskulær sykdom er forårsaket av aterosklerose. Det er en av de viktigste dødsårsakene i verden i dag. Av den grunn er det av avgjørende betydning å få en bedre forståelse av hvordan kostendringer kan påvirke folkehelsen på dette området. Målet med studien er å gi ny kunnskap om hvordan ketolinsyre kan påvirke regresjon av aterosklerose og risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom, for eksempel metabolske og inflammatoriske markører.
Marine produkter som fisk og sjømat er hovedkilden til lange omega-3-fettsyrer, slik som EPA og DHA. Inntak av disse oljene er assosiert med redusert hjertekarsykdom.
Data fra studier med atlantisk laks viser at ketolinsyre ser ut til å stimulere kroppens egensyntese av DHA og EPA i takt med økende inntak av ketolinsyre. Dette gjør at ketolinsyre er spesielt interessant som mulig supplement og kan ha stort potensial innen helse og forebygging av hjerte-karsykdommer.
Foreløpige data fra tidligere prosjekter, som prosjektet “Helseeffekt av ketolinsyre (22:1n-11). Kostintervensjonsstudier i mus og mennesker” (FHF-901592), viser holdepunkter for en gunstig helseeffekt av ketolinsyre på aterosklerose i musemodellen.
Prosjektet vil også foreta en lignende øvelse i et humant intervensjonsforsøk. Det vil gi viktig erfaring og data, samt være et viktig springbrett for fremtidige studier av helseeffekter av ketolinsyre i kardiovaskulær sykdom.
Alt i alt bygger dette 3-årige prosjektet på etablerte modeller og foreløpige data som vil resultere i ny kunnskap om ketolinsyre og vil kunne få stor betydning for både sjømatnæringen og folkehelsen.
Marine produkter som fisk og sjømat er hovedkilden til lange omega-3-fettsyrer, slik som EPA og DHA. Inntak av disse oljene er assosiert med redusert hjertekarsykdom.
Data fra studier med atlantisk laks viser at ketolinsyre ser ut til å stimulere kroppens egensyntese av DHA og EPA i takt med økende inntak av ketolinsyre. Dette gjør at ketolinsyre er spesielt interessant som mulig supplement og kan ha stort potensial innen helse og forebygging av hjerte-karsykdommer.
Foreløpige data fra tidligere prosjekter, som prosjektet “Helseeffekt av ketolinsyre (22:1n-11). Kostintervensjonsstudier i mus og mennesker” (FHF-901592), viser holdepunkter for en gunstig helseeffekt av ketolinsyre på aterosklerose i musemodellen.
Prosjektet vil også foreta en lignende øvelse i et humant intervensjonsforsøk. Det vil gi viktig erfaring og data, samt være et viktig springbrett for fremtidige studier av helseeffekter av ketolinsyre i kardiovaskulær sykdom.
Dette prosjektet er basert på et tverrfaglig samarbeid og bygger på kunnskap fra prosjetket FHF-901592. Det vil gi en bred undersøkelse av helseeffekter ved inntak av ketolinsyre, hvor underliggende mekanismer for utvikling og reversering av hjertekarsykdommer studeres. Helt konkret vil studier av inflammasjon, lipider og metabolske mål, samt hvorvidt ketolin påvirker dannelsen av aterosklerose og reversering av denne som er den underliggende årsaken for hjerte-karsykdom, i mus og mennesker. Det vil gi verdifull innsikt i helsebetydningen av ketolinsyre.
Alt i alt bygger dette 3-årige prosjektet på etablerte modeller og foreløpige data som vil resultere i ny kunnskap om ketolinsyre og vil kunne få stor betydning for både sjømatnæringen og folkehelsen.
Hovedmål
• Å kartlegge regresjon av aterosklerotiske lesjoner i aorta hos musene.
• Å kartlegge betennelse i halspulsåren og ekkotetthet ved PET-CT i pasienter med etablert aterosklerose.
• Å kartlegge regresjon av aterosklerotiske lesjoner i aorta hos musene.
• Å kartlegge betennelse i halspulsåren og ekkotetthet ved PET-CT i pasienter med etablert aterosklerose.
Delmål
• Å studere fastende plasma glukose, og gjennomføre glukosebelastningstest i pasienter med økt risiko for hjerte-karsykdom.
• Å belyse de underliggende mekanismene ytterligere ved å bruke målrettet metabolomics, lipidomics og transcriptomics før og etter intervensjonen for å forstå helsefordelene og virkningsmekanismene til ketolinsyre.
• Å studere fastende plasma glukose, og gjennomføre glukosebelastningstest i pasienter med økt risiko for hjerte-karsykdom.
• Å belyse de underliggende mekanismene ytterligere ved å bruke målrettet metabolomics, lipidomics og transcriptomics før og etter intervensjonen for å forstå helsefordelene og virkningsmekanismene til ketolinsyre.
Å kunne dokumentere helseeffekter av fiskeinntak er ekstremt viktig både for pelagisk industri og for folkehelsen. Slik kunnskap vil gjøre det mulig å øke dokumentasjonen av helseeffekter av fiskeolje. Dette kan på lengre sikt gi sjømatnæringen muligheter for å utvikle et bredere utvalg av dokumentert sunn mat og bidra til å forhindre fremtidige livsstilssykdommer. I dag brukes fiskeoljer fra Nord-Atlanteren bare i relativt begrenset omfang til menneskelig konsum, og hovedsakelig til dyrefôr.
Det er en trend rettet mot at forbrukere foretrekker lokale produkter og at avfallet knyttet til bruk av produktene er så lavt som mulig (“spis hele dyret“). Ved å dokumentere de gunstige helseeffektene ved konsum av fiskeolje, produsert av biprodukter av ketolinsyreberiket fisk, som sild, lodde, makrell og liten sandål, vil dette prosjektet bidra til økt verdiskapning for samfunnet.
Det er en trend rettet mot at forbrukere foretrekker lokale produkter og at avfallet knyttet til bruk av produktene er så lavt som mulig (“spis hele dyret“). Ved å dokumentere de gunstige helseeffektene ved konsum av fiskeolje, produsert av biprodukter av ketolinsyreberiket fisk, som sild, lodde, makrell og liten sandål, vil dette prosjektet bidra til økt verdiskapning for samfunnet.
For å oppnå målsetningen i prosjektet har man følgende arbeidsbeskrivelse bestående av to arbeidspakker:
Arbeidspakke 1: Effekt av ketolinsyre på ardiovaskulære risikofaktorer og regresjon av aterosklerose hos mus.
Arbeidspakke 1: Effekt av ketolinsyre på ardiovaskulære risikofaktorer og regresjon av aterosklerose hos mus.
For å undersøke effekten av ketolinsyre på kardiovaskulær risiko og regresjon av aterosklerose i mus vil man utføre en musestudie der ApoE-/--mus blir fôret med:
1) diett beriket med ketolinsyre
2) diett beriket med EPA/DHA
3) diett som inneholder solsikkeolje uten ketolinsyre og EPA/DHA
Intervensjonsdiettene erstatter 10 % av energien fra fett med oljeblandinger beriket med henholdsvis ketolinsyre, EPA/DHA og solsikkeolje.
2) diett beriket med EPA/DHA
3) diett som inneholder solsikkeolje uten ketolinsyre og EPA/DHA
Intervensjonsdiettene erstatter 10 % av energien fra fett med oljeblandinger beriket med henholdsvis ketolinsyre, EPA/DHA og solsikkeolje.
Oppgave 1a): Å studere effekten av ketolinsyre på etablert aterosklerose
Hypotesen er at ketolinsyre fra kosten kan gi endringer i betennelsestilstanden i åreveggen som igjen vil gi redusert utvikling av aterosklerose. For å utforske dette vil man undersøke om ApoE-/--mus som fôres med en diett beriket med ketolinsyre får regresjon av allerede etablerte aterosklerotiske plakk, sammenliknet med mus som ikke får ketolinsyre.
Oppgave 1b): Å utforske de underliggende årsakene for mulig terapeutisk potensiale av ketolinsyre ved aterosklerose hos mus
I) Glukosemetabolisme
Man har vist at ketolinsyre kan redusere C-peptid-nivåene hos aterosklerotiske mus. Metabolske forstyrrelser, som glukoseintoleranse, er en viktig risikofaktor for aterosklerotisk sykdom. Prosjektet vil måle C-peptid, insulin og glukose i musene før og etter intervensjon.
II) Dyslipidemi
Dyslipidemi er en viktig risikofaktor for aterosklerose. Her vil prosjektet studere sammenhengen mellom ketolinsyre og lipidprofil hos musene.
III) Immunrespons
For å studere effekten av ketolinsyre på immunresponsen hos aterosklerotiske mus, vil prosjektet studere immuncelleprofilen hos musene.
Oppgave 1c): Integrering av multiomics for å avdekke ketolin-sensitive signalveier
For å identifisere ketolin-sensitive signalveier skal prosjektet integrere alle datasett som blir generert i oppgave 1a–1c i en in silico-modell sammen med transkripsjonsdata fra lever og aterosklerotiske plakk. Dyr fra alle diettgrupper vil inkluderes for å identifisere signalveier assosierte med kardiovaskulær risiko.
Arbeidspakke 2: Effekt av ketolinsyre på risiko for utvikling av aterosklerose: Humane intervensjonsstudier
Dyreforsøk har vist en tydelig effekt av tilskudd med ketolinsyre på utvikling av aterosklerose. Målet med arbeidspakken er å undersøke disse effektene hos mennesker. Det skal utføres en “proof of concept” (gjennomførbarhetsbevis)-studie på pasienter med etablert karotid aterosklerose for å undersøke effekten av ketolinsyre-tilskudd på avansert human aterosklerose.
Oppgave 2a): Å utføre en human intervensjonsstudie på pasienter for å undersøke en mulig helende effekten av ketolinsyre
Oppgave 2a): Å utføre en human intervensjonsstudie på pasienter for å undersøke en mulig helende effekten av ketolinsyre
Oppgave 2b): Å utforske effekten av daglig inntak av ketolinsyre på betennelse hos pasienter med karotid aterosklerose
I oppgave 2b skal prosjektet studere den helsefremmende effekten av 8 ukers inntak av fiskeolje beriket med ketolinsyre på genekspresjon av kardiovaskulære risikomarkører.
Opppgave 2c): Å utforske effekten av daglig inntak av fiskeoljer med lavt eller høyt innhold av ketolinsyre på glukosemetabolisme-markører
Opppgave 2c): Å utforske effekten av daglig inntak av fiskeoljer med lavt eller høyt innhold av ketolinsyre på glukosemetabolisme-markører
For å dokumentere den ateroprotektive effekten av fiskeoljer med lavt eller høyt ketolinsyreinnhold vil det bli gjennomført et randomiserte kontrollert intervensjonstudie.
Oppgave 2d): Å undersøke effekt av ketolinsyre på leverfett-akkumulering
Målet med denne oppgaven er å undersøke effekten av fiskeolje med et høyt innhold av ketolinsyre og fettakkumulering i lever, sammenliknet med oljer med lavt innhold av ketolinsyre.
Oppgave 2e): Å utforske effekten av ketolinsyre på inflammasjonsmarkører
Målet med denne oppgaven er å finne ut i hvilken grad inntak av ketolinsyre kan påvirke inflammasjonsmarkører.
Oppgave 2f): Å utforske hvordan inntak av ketolinsre påvirker genekspresjon i immunceller og metabolomet
Oppgave 2f): Å utforske hvordan inntak av ketolinsre påvirker genekspresjon i immunceller og metabolomet
Målet med denne oppgaven er å undersøke hvordan et daglig inntak av fiskeolje beriket med ketolinsyre påvirker genekspresjon i immunceller.
Resultatene vil primært formidles som vitenskapelige artikler i tidsskrifter med fagfellevurdering. Utover dette vil det lages populærvitenskapelige artilkler og faktaark. I tillegg vil det bli publisert i fagtidsskrift som Aftenposten Viten, Forskning.no og OuS sin egen podcast “Labprat”. Resultatene vil også bli formidlet på ulike konferanser som f.eks. Pelagisk Arena og Pelagic Fish Forum.